BİYOBENZER ÜRÜNLERDE EKSTRAPOLASYON

Prof. Dr. M. Cem Ar

EKSTRAPOLASYON
Birden çok hastalığın tedavisinde endikasyon almış bir biyolojik ajana etkililik ve güvenlilik açısından benzediği gösterilen bir biyobenzer ürünün orijinal biyolojik ürünün tüm endikasyonlarında kullanılıp kullanılamayacağı, diğer bir deyişle bir endikasyonda alınan sonuçların diğer endikasyonlarda da aynı şekilde geçerli olup olmadığı (ektrapolasyon) konusu tartışmalıdır.

Jenerik ürünler için sorun olmayan bu durum büyük ve karmaşık moleküler yapıya sahip biyolojik ürünlerde ciddi değerlendirilmesi gereken bir konudur. Moleküler benzerliğin yanında etkililik ve güvenliliği de klinik karşılaştırmalı çalışmalarla kanıtlanmış bir biyobenzer ürün temel olarak bakıldığında klinik çalışmaları hangi endikasyonda yapılmışsa sadece o endikasyonda kullanılabilir.

Jenerik ilaçların aksine, biyobenzerler için bir endikasyonda orijinal ürünle kabul edilebilir düzeyde benzer bulunmuş olmak doğrudan orijinal ürünün diğer endikasyonlarında da kullanılabilir olma sonucunu doğurmamaktadır. Bu durum protein yapısında olan söz konusu ilaçların farklı hastalıklarda değişik davranış biçimleri gösterme potansiyelinden kaynaklanmaktadır. O nedenle biyobenzerlerde ekstrapolasyon süreci ruhsatlandırma kurumları tarafından bir dizi kurala bağlanmıştır.

Öncelikle, bir hastalıkta elde edilen etkililik ve güvenlilik verilerinin diğer endikasyona ekstrapole edilebilmesi için her iki endikasyonda da ilacın aynı reseptör üzerinden etkisini gösteriyor olması gereklidir. Etken maddenin etki mekanizmasının tam bilinmediği veya etkisini birden fazla reseptöre bağlanarak gösterdiği durumlarda endikasyonlar arası ekstrapolasyon güçtür; genellikle her endikasyon için orijinal biyolojik ürün ile karşılaştırmalı bir klinik çalışmaya gereksinim duyulur.

Etki mekanizması kadar önemli bir diğer konu da endikasyon çalışmasına dahil edilen hastaların orijinal biyolojik ürünle biyobenzeri arasında etkililik, güvenlilik ve immünojenisite açısından bulunabilecek olası farkları gösterebilecek güçte hassas bir popülasyon oluşturup oluşturmadığıdır. Hassas popülasyon üzerinde yapılmamış karşılaştırılabilirlik çalışmaları ekstrapolasyon değerlendirmelerinin sağlıklı yapılmasını engeller.

İlacın etki mekanizması aynı reseptör üzerinden olsa dahi bir endikasyonda elde edilen verilerin doğrudan bir diğer endikasyona uyarlanamayacağı durumlar söz konusu olabilir. Özellikle, endikasyonlar arasında pozoloji, farmakokinetik farklılıklar gibi önemli alanlarda değişiklikler varsa. Örneğin, CD20 yüzey antijenine bağlanarak etkisini gösteren bir monoklonal antikor olan rituksimab hem romatoid artrit hem de CD20 (+) lenfomaların tedavisinde kullanılmaktadır. Her iki endikasyonda da temel etkisini CD20 üzerinden göstermekle birlikte, lenfomalardaki etki mekanizması, farmakokinetiği ve pozolojisiyle romatoid artritteki etki mekanizması, pozoloji ve farmakokinetiği birbiriyle tam manasıyla örtüşmemektedir. Bu bağlamda lenfomada yapılan bir karşılaştırılabilirlik çalışmasıyla ruhsatlanmış bir biyobenzerin etkililik ve güvenlilik verilerinin romatoid artrit endikasyonuna ekstrapole edilmesi güç görünmektedir. Romatoid artrit endikasyonu için ayrı kinik çalışma yapma gereksinimi mevcuttur.

Güvenlilik verisinin ekstrapole edilebilmesi için en az bir endikasyonda klinik karşılaştırılabilirlik çalışmalarının tamamlanmış olması esastır.

Genellikle yapısal, fonksiyonel, farmakokinetik ve farmakodinamik düzeyde yüksek oranda benzerliğin klinik öncesi çalışmalarla gösterilmiş olduğu biyobenzer ürünlerde klinik çalışmalarla etkililik de benzer oranda mevcutsa ilacın farmakolojik etki sonucu oluşabilecek advers olayların da benzer olacağı varsayılabilir. Bunun için orijinal ürünle biyobenzeri arasında yüksek düzeyde benzerliğin kanıtlanmış olması gereklidir.

Doğrudan ekstrapole edilemeyecek bir veri de immünojenisitedir.

İmmünojenisite ilaçla ilişkili olabileceği gibi çevresel etkenlerden de etkilenir. Hastanın yaşı, eşlik eden hastalıkları, kullanmak durumunda olduğu diğer tedaviler, bağışıklık durumu gibi hastayla ilişkili etkenler yanında ilaç uygulama yolu (i.v. veya subkutan), maruziyet süresi gibi tedaviyle ilişkili faktörler de immünojenisite gelişmesinde önemli rol oynamaktadır. İntravenöz yol için geliştirilmiş orijinal rituksimabın subkutan uygulanabiliyor olması intravenöz biyobenzerinin de aynı endikasyonda subkutan uygulanabileceğine doğrudan bir kanıt oluşturmaz.

Uygulama yolu değiştiğinde mutlaka bir klinik çalışmayla biyobenzer ürünün de etkililik ve güvenlilik, özellikle de immünojenisite açısından araştırılması gereklidir.

Ekstrapolasyonla ilgili ulusal sağlık otoritelerinin farklı uygulamaları olabilmektedir. Tüm etkilerini tek bir reseptör üzerinden gösteren küçük biyolojik ajanların biyobenzerleri için endikasyonlar arası ekstrapolasyon daha kolay olabilirken monoklonal antikorlar gibi büyük ve karmaşık yapıdaki biyolojik ajanların biyobenzerlerinde ekstrapolasyon çoğunlukla ayrı klinik çalışma gerektirmektedir.

Kısa süre önce orijinal rituksimabın ((MabThera®; Roche, Basel, Switzerland), biyobenzeri (Truxima®; CELLTRION, Incheon, Republic of Korea) Avrupa Birliği’nde tüm endikasyonlarda kullanım için onay almıştır (2). Truxima’nın EMA tarafından ruhsatlandırılması bu molekülün Hodgkin dışı lenfoma ve romatoid artritli hastalar üzerinde yapılan klinik çalışmalarıyla preklinik karşılaştırılabilirlik çalışmalarından elde edilen veriler sayesinde gerçekleşmiştir. Randomize kontrollü Faz I ve Faz III çalışmalarda romatoid artrit ve ileri evre folliküler lenfomalı hastalarda farmakokinetik, farmakodinamik özellikler yanında etkililik, güvenlilik ve immünojenisite çalışılmış ve biyobenzer ürünün orijinal monoklonal antikorla yüksek oranda benzerliği kanıt bütünlüğü çerçevesinde gösterilmiştir.

Karşılaştırılabilirlik çalışmaları için EMA’nın önerileri doğrultusunda hassas popülasyon olarak homojen olmaları ve etkililik / güvenlilik farklarını net ortaya koyabilme potansiyeli göstermeleri nedeniyle romatoid artrit ve ileri evre foliküler lenfomalı iki ayrı hasta grubu seçilmiştir.

Her iki hasta popülasyonunda da rituksimab etkisini CD20 üzerinden göstermektedir. CD20 yüzey antijenine bağlanan rituksimab her iki hastalıkta da B hücreleri doğrudan apoptoza uğratarak veya antikor bağımlı hücresel sitotoksisite ya da kompleman ile ilişkili sitotoksisite yoluyla ortadan kaldırmaktadır. Etki mekanizması ortakmış gibi görünse de malignite (lenfoma) ile otoimmün hastalıklarda (romatoid artrit) aynı reseptör üzerinden farklı mekanizmalarla sağlanan bu etki değişkenlik gösterebilir. O nedenle ekstrapolasyon için her iki örnek popülasyonda da çalışmaların bulunması önemlidir. Nitekim Truxima ruhsatlandırma sürecinde bu yol izlenmiştir (3-5).

KAYNAKLAR